Agen FBI Neville Flynn naik pesawat dari Honolulu, Hawaii ke Los Angeles, mengawal saksi kunci untuk bersaksi melawan bos massa di persidangan yang akan datang. Seorang pembunuh di atas kapal melepaskan peti yang penuh dengan ratusan ular berbisa yang mematikan dalam upaya untuk menghilangkan saksi. Flynn dan sejumlah penumpang dan kru yang ketakutan harus bersatu untuk selamat dari ancaman yang tidak jelas.